Đại Đường Thừa Phong Lục xoay quanh câu chuyện của Mục Thiên Hậu, một vị sư phụ bị ám toán, gây nên một phen dậy sóng trong giang hồ. Sự việc này cũng mở đầu cho cuộc hành trình đầy bi hài của cặp đôi huynh đệ vừa mới gặp mặt.
Tổ Bi Thu và Trịnh Đông Đình trở thành đôi huynh đệ vì một緣 kỳ ngộ. Trịnh Đông Đình quyết định giúp sư đệ tìm vợ và truy tìm kẻ đã hãm hại sư phụ. Trên đường đi, họ vô tình bị nghi là hung thủ trong một vụ ám sát tàn khốc và bị các phe phái khác bao vây, đuổi đánh.
Hai huynh đệ cố gắng minh oan nhưng càng giải thích càng bị hiểu lầm. May mắn thay, nhờ thần kiếm Mãn Thiên Tinh, họ đánh bại được chủ mưu Cung Thiên Ảnh, minh oan cho mình và tiếp tục hành trình trả thù cho sư phụ.
Họ bắt đầu hành trình tìm đến Đốc Hồng Hoa tại Côn Luân, tiếp tục cuộc phiêu lưu đầy thử thách và bất ngờ.